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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

共同家园，中国军人为您守望******

　　本报记者 康子湛 朱柏妍 通讯员 梅志峰

　　找到白杨，就找到了回家的方向

　　“班长，还有多远？”

　　“快了，看见小白杨就快到家了！”

　　腊月三十，塔斯提风雪扑面。

　　巡逻路上，新疆军区某边防连新兵陈烨努力提高音量，顶着大风向班长杨柯熙问路。杨柯熙费力地指了指前方——风雪中，一棵白杨树矗立着。

　　塔斯提的冬天，可怕的不是大雪，而是伴随大雪的风。突然刮起的大风，会让大雪覆盖唯一的路。四周没有任何参照物，没人知道大雪覆盖之下隐藏着什么危险。

　　风雪中，杨柯熙第一反应就是找白杨树。他知道，那是他们回家的方向。

　　18岁那年，杨柯熙第一次跟着班长巡逻，返回的路上遇到大风，四周尽是白茫茫一片，老班长指挥大家寻找远方的白杨树，告诉他们：找到白杨就能找到方向。

　　戍守边防10年，小白杨已经成为杨柯熙标定“家”所在位置的重要坐标。

　　杨柯熙说，在小白杨哨所，战士们都把营门口的白杨当作自己的战友和寄托。

　　有人迷茫时，老班长会把他叫到白杨树下谈心；有人受挫时，会偷偷跑到白杨树下宣泄情绪；逢年过节，给家人打电话，官兵也总是给父母妻儿热情介绍他们的小白杨。

　　在小白杨哨所，官兵们夏天在它如盖的树荫下乘凉，冬天靠着它粗壮的树干躲避风雪。每年退伍季，有太多的老兵和战友拥抱道别时强忍泪水，转过身却抱着白杨树泣不成声。哨所前的白杨树下，早已成为他们的另一个家。

　　“塔斯提缺水，白杨树想活下来就要把根扎深。”杨柯熙一直记得，刚来连队时，指导员对他们说的话。10年过去，杨柯熙的皮肤早已被边疆的风吹得粗糙发黑，双手布满茧子和裂口，仿佛小白杨的树皮。杨柯熙和战友们也深深地扎根在这里，度过了一个又一个春夏秋冬。

　　塔斯提的冬天很漫长，但再漫长的寒冬也会过去。如今的杨柯熙经常带着新兵巡逻，每次路过当年迷路的地方，他都会拿望远镜看向远处的小白杨，告诉身边的新兵：那是回家的方向……

　　去年，面对去与留，杨柯熙再一次选择了留下。他说，自己的根已经扎得太深，他舍不下这个家，舍不下他的小白杨。

　　那座铁塔下，有她的爱人她的家

　　朱日和草原上，一辆接送来营探亲家属的车，正小心地行驶在覆着冰雪的路上。

　　军嫂乔少娟看着一片荒芜的窗外，默默在心里算了下：从老家出发到现在已经坐了45个小时的车，自己已经有127天没有面对面地见到自己的爱人。

　　这些数字，代表着一个军嫂和丈夫的距离。这是老家和驻地的距离，也是分散和团圆的距离。

　　远远地，一座铁塔渐渐显出轮廓，乔少娟知道，快到家了。那座铁塔下，有她的爱人她的家。

　　刚结婚那几年，乔少娟多次提出想到丈夫的驻地探亲，都被丈夫劝阻。直到他们结婚的第8年，女儿出生后，乔少娟才第一次踏上这片土地。

　　第一次看到营门时的情景，乔少娟终生难忘。那天，她流了很多眼泪，这里远比丈夫电话里讲述的还要荒凉、比她想象的还要偏远。

　　如今，乔少娟带着一双儿女千里迢迢地赶来和爱人团聚，再见到记忆中的场景，却只觉得亲切和激动。这条路、这扇门，她后来走过很多次，陌生的探亲路早已被她走成了熟悉的回家路。

　　女儿扒着车窗，开心地和站岗的解放军叔叔挥了挥手。年仅2岁的儿子仿佛也知道就快要见到爸爸了，在怀里睁大了眼睛。铁塔逐渐清晰，上面七个气势昂扬的大字映入眼帘：从这里走向战场。

　　女儿懵懂地指了指铁塔，问妈妈那是什么。乔少娟摸了摸她的头说：“看见这个，再过10分钟就可以见到爸爸了。”

　　多年的沙场演兵，让朱日和名声大震。可在乔少娟的心里，朱日和，是有丈夫在的地方。

　　每逢佳节，都有无数的军嫂走在路上。从第一次走到轻车熟路，从好奇地四处张望到知道前方会有哪个标志性建筑。

　　西北高原，军嫂李红正坐在行驶的汽车里，一边吸着氧一边看向窗外。这是她第一次上高原，她把丈夫营区旁的一座大山牢牢记在了心上。

　　南国海疆，军嫂郭盈正坐着小船奔向丈夫驻守的海岛，生长在内陆的她，如今早已和那些伴飞的海鸥“相熟”。

　　白山黑水，军嫂霍会娟从书架上拿出一本厚厚的集邮册，里面贴满了车票和机票。从恋爱到结婚十几年，她和丈夫“互相奔赴”的过往历历在目，如今他们已经在这座城市有了自己的家。

　　一年又一年，军嫂们奔向自己的爱人，也奔向自己的另一个家乡。

　　任务归来，他们把竹林带回了营区

　　除夕夜，参加完营里的联欢会，第83集团军某旅勤务保障营营长张军伟，接到了一通微信视频邀请。

　　“张叔叔，过年好！”亲切的四川口音从手机里传出，瞬间把张军伟带回了10多年前。那年，任指导员不到一年的张军伟，带领连队前往四川抗震救灾。

　　“小黄的家就在我们帮助重建那个村的村口，每次进出都会路过，时间久了就熟了。”电话那头的四川青年就是张军伟口中的小黄，全名黄寅杰，地震那年才6岁。

　　看着前来救援和帮助重建的解放军叔叔们每天辛苦忙碌，当时才6岁的黄寅杰总是会跑过去帮忙。好几次，他拿着每天派发的水和食物，送给路过的解放军叔叔，被拒绝了也不走，非要亲眼看着叔叔们吃了才肯离开。

　　“他家门口有泉水，是少有的没有被污染的水源，所以我们每天中午都去他家附近起锅做饭。”回想起往事，张军伟的眼里满是暖意，“黄妈妈总来帮我们，有些四川特色的家常菜，我到现在还印象深刻。”

　　在张军伟的记忆里，四川老乡个个开朗热情，即使刚刚经历那样大的灾难，依旧乐观坚强，处处流露着过好未来生活的勇气和希望。

　　离开四川前，张军伟和黄寅杰的家人互相留下了联系方式，并一直保持联络。最近几年，黄寅杰家开起了农家乐，日子越过越好。张军伟说，每次他们家有什么好事大事，都会和自己分享。年前，黄爸爸还邀请他们全家去四川过年。

　　那年在四川执行任务只有短短的70天，但张军伟说，离开四川那天，几乎每一名参与过任务的官兵都多了一个或几个四川籍的“亲人”。大家在四川留下了自己的牵挂，十几年过去，依旧会称那一片土地为“家乡”。

　　窗外，一朵烟花炸响在夜空，将一片竹影映到了窗上。张军伟说，家属区旁边的这片竹子，就是从四川回来后，他带着大家种下的。最开始只有几棵，现在已经长成了一片。

　　在四川抗震救灾时，最让张军伟印象深刻的莫过于漫山遍野的竹林。那是作为北方人的他，第一次感受到如此旺盛的生命力。四川老乡们坐在家门口的板凳上，教他们剥竹笋、做竹笋炒腊肉的画面，在他们的记忆里停留了许多年。

　　“任务归来，我们把竹林带回了营区。”挂断和黄寅杰的电话，张军伟很是感慨，“每当看到这片竹林，我们都会想起自己远在四川的‘亲人’，想起那个我们亲手重建起的‘家乡’。”

　　舰行万里，脚下始终是“家乡”

　　“今天晚饭可丰盛了，还有咱南昌的特色菜呢……”年夜饭后，来自南昌的上等兵胡嘉豪兴奋地和妈妈通了电话，分享自己在南昌舰上度过的第二个春节。

　　2021年3月12日，是胡嘉豪19岁生日，也是他到南昌舰报到的日子。胡嘉豪一直记得接兵干部打趣时和他说的那句：“南昌人到南昌舰，这是回家了啊！”

　　南昌人，这是出生地赋予他的属性。做一名南昌舰上的合格兵——为了这个目标，胡嘉豪付出了无数的汗水和努力。

　　刚上舰时，胡嘉豪每天的时间都被专业学习和检视检修填满。一轮接一轮的战斗部署时常在深夜下达，刺耳的铃声让人睡意全无。胡嘉豪和战友们努力克服着晕船等生理不适，逼着自己时刻保持战斗状态，一秒也不敢松懈。

　　第一次参与射击任务，胡嘉豪要求自己提前进入战斗状态，仔细检查、养护每一枚炮弹，确保它们都处在最佳环境条件下。任务当天，他站在靠近主炮的位置，熟练地完成射击准备工作。

　　“听到首发命中的消息时，我感觉浑身的血液都沸腾了。”那一刻的振奋和激动，胡嘉豪至今回忆起来依旧历历在目。胡嘉豪一直把那一天作为一个重要的成长标记：“标志着自己成为一名合格的南昌舰战士，激励自己保持努力、保持热血。”

　　“英雄城、英雄舰、英雄兵，第一枪、第一舰、第一人”——这是镶嵌在南昌舰走廊上的一句话。每一次看到，胡嘉豪都会感到由衷的自豪。他常说：“南昌人在南昌舰，总要更努力些，做得更好些。”

　　此时此刻，在南昌舰上，来自祖国各地的官兵都在坚守战位。他们努力训练、一丝不苟，尽全力守护着属于南昌舰的荣耀——

　　一级上士都晓辉陪伴着南昌舰从试航到入列，一次任务都没有缺席过。作为机电兵，他常年坚守在高温、高噪、高湿的机舱深处，守护着南昌舰的“心脏”。今年春节，他依旧主动选择留守战位。当同班战友问他想不想家时，他说：“天天守着，战舰早也成了家。”

　　南昌舰副政委刘天永的办公桌抽屉里有10多个装满海水的塑料瓶，上面详细标记着取水的时间和海域。作为南昌舰首批舰员之一，他亲身见证了南昌舰的每一个成长节点。

　　刘天永说：在海军有一种说法——舰艇是浮动的国土。对于常年生活、工作在战舰上，以战舰为家的官兵来说，战舰走到哪里，家就在哪里。

　　“船行万里，脚下始终是‘家乡’。”刘天永说，这是所有舰艇官兵的共同感受，也是中国军人博大的家国情怀。

　　(采访中得到本报记者刘敏，通讯员王越、刘宸源、杨鹏飞、杨贵良、柯青坡、张光轩、王泽洲、刘卫、张根实等大力协助，特此致谢)(解放军报)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）